質(zhì)構儀在片劑研究中的應用

片劑為臨床應用廣泛的劑型，其處方組成復雜，微觀(guān)結構和機械性能與其壓制、包衣、崩解、溶出或釋放、體內療效及包裝和運輸等息息相關(guān)。但藥典規定的片劑測試項目尚不能地闡明片劑微觀(guān)結構與療效的關(guān)系。

質(zhì)構儀(texture analyzer)又稱(chēng)物性測試儀，主要由力量感應元(load cell，或稱(chēng)微量天平)、曲臂機械傳動(dòng)和電路控制元件組成。其測試探頭和夾具多樣，經(jīng)夾具固定藥片，選擇適宜探頭對藥片施加作用力，記錄力或形變隨位移或時(shí)間的變化曲線(xiàn)，可實(shí)現片劑從成型、崩解、溶出到體內黏附與釋藥等過(guò)程的微觀(guān)機械性能評價(jià)。

1、片劑的機械強度

機械強度的定量測定是片劑研究從經(jīng)驗到科學(xué)的分水嶺。但目前片劑機械強度的常規檢查僅為硬度和脆碎度，不能直觀(guān)反映物料壓縮后的內部和表面結合特性。采用質(zhì)構儀，測得力- 位移或力-時(shí)間曲線(xiàn)，可對片劑的抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強度進(jìn)行全面評價(jià)。

1.1 單層片的內部結合強度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應變(strain index，SI) 三大壓片性能指數指導片劑處方篩選，其中壓合指數為抗張強度( σT) 與壓入硬度(indentation hardness，P) 之比。將常用填充劑[ 微晶纖維素(MCC)、無(wú)水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、甘露醇、乳糖和預膠化淀粉等] 分別與2％硬脂酸鎂和0.2％微粉硅膠混合壓制直徑10 mm 的平片，采用壓縮模式，1 cm2不銹鋼探頭測定徑向破碎力，計算σT ；用直徑2 mm的P2 探頭測定穿刺作用力，計算P 值和BI 值。研究表明，其σT 值依次為MCC> 無(wú)水磷酸氫鈣>二水磷酸氫鈣> 甘露醇> 乳糖> 預膠化淀粉；P 值依次為無(wú)水磷酸氫鈣> 二水磷酸氫鈣> 乳糖> 甘露醇>MCC> 預膠化淀粉。根據BI 值與形變速率的關(guān)系將填充劑分為三大類(lèi)：塑性物料( 如MCC)，隨形變速率增大，BI 值降低，片劑內部結合強度降低；黏彈性物料( 如預膠化淀粉與甘露醇)，隨形變速率增大，BI 值增大，片劑內部結合強度提高；脆性物料( 如無(wú)水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣和乳糖)，BI 值與形變速率無(wú)關(guān)。

1.2 多層片的層間結合強度

多層片的層間脫離主要與處方中彈性、塑性和脆性物料的配比，壓力大小和形變速率等有關(guān)。層間結合缺陷和層間結合力是多層片的重要制劑性能評價(jià)指標。層間結合缺陷常用掃描電鏡(SEM)、X 射線(xiàn)斷層掃描(MicroCT)、太赫茲、近紅外等直觀(guān)成像觀(guān)察法檢測。層間結合力常用質(zhì)構儀測定，測試模式有彎曲、拉伸、剪切、徑向壓縮和V 型斷裂等。

分別采用質(zhì)構儀剪切和拉伸模式測定層間結合力( 圖1)。研究表明，雙層片的剪切應力大于拉伸應力，二者之間具有相關(guān)關(guān)系。若能固定片劑并精密定位測試界面，剪切測試更簡(jiǎn)便；但在片劑層間結合機械性能研究時(shí)，拉伸測試結果更準確可靠。

為了防止釋藥過(guò)程層間分離所致的藥物突釋或片間釋藥差異，研究人員設計了中間藥物速釋層、上下阻滯層[PEO 303 和聚乙二醇(PEG)6000]的鹽酸坦索羅辛三層骨架緩釋片。測試條件為力量感應元5 kg，直徑2.5 mm 的球形探頭，下行速率0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖2)。結果顯示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥片的層間剪切功大，中間層片重為60 mg 的藥片剪切功較90 mg 的大；之后剪切功急劇下降，至1 h 時(shí)趨于平衡，且2 種三層片間無(wú)顯著(zhù)性差異。原因可能在于0.5 h 時(shí)，中間層溶解，上下阻滯層中的PEO 快速吸水溶脹、卷曲并包裹中間層。其中，中間層60 mg 的藥片，阻滯層溶脹后對中間層包裹完整，故層間結合力大；隨著(zhù)時(shí)間推移，PEO 繼續吸水，高分子鏈松弛，層間結合力下降。若中間層太厚，上下阻滯層在釋藥初期溶脹后的程度不能*包裹中間層或阻滯層的包裹作用力較弱，則極可能導致胃腸道中藥物突釋。

2、親水凝膠骨架片的溶脹、溶蝕與釋藥機制

親水凝膠骨架片由藥物、親水凝膠型高分子、適宜的填充劑、黏合劑及潤滑劑等組成。藥物的釋放是介質(zhì)由外向內、藥物和可溶性輔料由內向外的傳質(zhì)，與凝膠骨架的溶脹與溶蝕相結合的復雜動(dòng)力學(xué)過(guò)程。通常，親水凝膠骨架片在釋藥過(guò)程中由內至外可依次分為干片芯( 高分子以玻璃態(tài)存在，藥物分子和水分子的擴散速率極慢)、水滲入層[ 水分子擴散進(jìn)入高分子的致密間隙，破壞分子間氫鍵，增塑高分子，使其玻璃化轉變溫度(Tg) 降至37 ℃以下] 和高度水化的凝膠層( 高分子鏈的運動(dòng)速率和介質(zhì)的擴散速率均較快)( 圖6)。藥物的溶解主要發(fā)生在水滲入層和凝膠層的界面。片芯的吸水速率、高分子的溶脹速率、凝膠層的厚度和凝膠強度決定了片劑的釋藥速率。質(zhì)構儀可同時(shí)進(jìn)行介質(zhì)擴散速率、凝膠層厚度和凝膠強度測定，方便快捷，結果準確。

2.1 介質(zhì)擴散速率和凝膠層厚度

通常采用穿刺模式，使用直徑2 mm的圓柱形不銹鋼探頭，得到力- 位移或力- 時(shí)間曲線(xiàn)。根據干片芯與凝膠層相界面處的阻力差異，確定介質(zhì)擴散速率和凝膠層厚度。

2.2 凝膠強度

骨架中親水凝膠的強度決定了藥物釋放的可能機制。凝膠強度高，藥物以擴散釋放為主；而凝膠強度低，則以擴散和溶蝕相結合為主，且水中溶解度大的藥物可能出現突釋。凝膠強度的測定常用穿刺模式，使用直徑2或4 mm 柱形探頭，或直徑1.5 mm 的球形探頭，探頭穿刺阻力愈大，則凝膠強度愈大。

3、生物滯留片的胃腸道黏附與釋藥

生物滯留片口服后在胃腸道的生物黏附性、滯留性及胃腸運動(dòng)擠壓對滯留和釋藥的影響與制劑療效的發(fā)揮有重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構儀不僅可測定黏膜表面片劑的黏附力，還可模擬胃腸運動(dòng)以研究片劑受擠壓后的釋藥情況。

3.1 黏附強度

山羊胃黏膜是胃黏附性研究中常用的黏膜之一。研究人員將2 cm×2 cm 的新鮮山羊胃黏膜固定于質(zhì)構儀組織夾具中，黏膜朝上；用雙面膠將藥片固定于探頭下端。將藥片浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率下行至藥片接觸胃黏膜表面，施加10 g 作用力并維持300 s ；之后探頭以0.5 mm/s 速率上行，記錄藥片與胃黏膜剝離的力- 時(shí)間曲線(xiàn)，曲線(xiàn)的頂點(diǎn)即剝離力。結果表明，當卡波姆974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)，自制阿昔洛韋胃黏附片與山羊胃黏膜的黏附強度大，為(19.3±4.7) g ；而市售速釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處方中PEO 的用量會(huì )降低藥片與胃黏膜的黏附力。X 射線(xiàn)成像結果顯示，自制片經(jīng)兔口服后，可在胃表面黏附滯留8 h。此外，以新鮮的豬腸黏膜為模型，測得伊曲康唑- 卡波姆固體分散微片的黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機械作用后片劑的滯留和釋藥特性

片劑口服后通常在胃和小腸的轉運時(shí)間為2 和4 h。餐后人胃的機械力約2.0 N，而空腹時(shí)人小腸的機械力約1.2 N。為此，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從溶出杯中取出，采用直徑13 mm 的柱形探頭，以2.0 和1.2 N 的作用力分別模擬人胃和小腸的收縮力以擠壓藥片，再將該片放回溶出杯中繼續釋放試驗。結果顯示，鹽酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣- 膠體二氧化硅- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)探頭位移逐漸增大至3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭至1.3 mm 即感應不到作用力，說(shuō)明受擠壓5 次的藥片失去機械強度；且釋藥速率從6 h 開(kāi)始加快。同樣處方比例，當填充劑為乳糖時(shí)，藥片連續受擠壓3 次就失去機械強度，從3 h 開(kāi)始釋藥加快。兩種藥片的釋藥均隨作用力增大而加快。這說(shuō)明水溶性填充劑壓制的親水凝膠骨架片在體內的機械強度較不溶性填充劑小。

4、展望

質(zhì)構儀用于片劑機械性能的評價(jià)客觀(guān)、靈敏、準確，其形變或力隨時(shí)間和位移的變化曲線(xiàn)，為片劑的處方研究、工藝優(yōu)化、釋放機制探討和產(chǎn)品控制等提供了科學(xué)的指導。質(zhì)構儀與磁共振成像、冷凍掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜、激光共聚焦顯微鏡等成像方式的聯(lián)用將更有力地闡述片劑的結構與療效關(guān)系。質(zhì)構儀除用于片劑研究和評價(jià)外，還廣泛用于評價(jià)包衣膜的楊氏模量，膠囊劑的崩解，乳劑、乳膏、凝膠等半固體制劑的附著(zhù)力和內聚力，貼劑的斷裂與抗張強度，熱熔擠出條狀固體分散體的脆性，及模擬牙齒對咀嚼片的咬合滑動(dòng)。

參考文獻：質(zhì)構儀在片劑研究中的應用進(jìn)展。中國醫藥工業(yè)雜志